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冠心病合并糖尿病治疗有了“心”武器
作者:董建增 编辑:国际循环网 时间:2019/4/9 10:52:32    加入收藏
 标签:  关键字:冠心病合并糖尿病 
  编者按:临床实践中,冠心病合并2型糖尿病(T2DM)的情况十分常见。这类患者在选择治疗药物时,应注意心血管安全性,优先考虑具有心血管获益证据的降糖药。近年来,相继发表的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂的心血管结局研究(CVOT)揭示了这类降糖新药具有明确的心血管获益,并受到众多国内外权威指南的推荐,成为冠心病合并糖尿病患者治疗的“心”武器。本文特邀著名专家董建增教授为我们解析这一“心”武器。
 
 
  任重道远:心血管疾病负担和MACE重要性
 
  世界范围内,心血管疾病(CVD)“大肆虐”。2017年全球疾病负担报告[1]显示,慢病致全球七成人死亡。其中,心脑血管疾病居首位,造成全球死亡人数高达1760万。2017年中国心血管病报告[2]显示,中国心脑血管病患病率处于持续上升阶段,推算CVD现患人数达2.9亿。欧洲心脏调查[3]和中国心脏调查[4]均表明,CVD与糖尿病常相伴存在,约50%以上的CVD患者合并糖尿病。一项对102项前瞻性研究近70万人的数据荟萃分析[5]显示,糖尿病患者的CVD死亡风险是不合并糖尿病患者的2倍。另有研究发现,糖尿病与CVD并存,相当于双倍的寿命损失[6]
 
  自2008年起,美国食品药品监督管理局(FDA)出台指导原则[7],要求所有T2DM治疗药物均需评估心血管安全性,研究终点必须包括心血管死亡、心肌梗死和卒中,即3点主要心血管不良事件(MACE)。3点MACE是心血管研究中常用的主要复合终点[8]。经典的3点MACE定义为心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的复合终点[9]。2014年一项研究[10]发现,从患者角度出发,3点MACE组分的重要性高于其他组分如冠状动脉血运重建、心绞痛住院等。随后揭晓的一系列CVOT研究统一使用3点MACE作为主要复合终点(图1)[11-14]。Marx N等人指出,3点MACE的主要结果在统计效率、操作复杂性、每个组成部分结果的诊断精确性等方面,可能比含有其他终点的4点MACE具有更好的平衡性[11]
 
图1. 一系列CVOT研究统一使用3点MACE作为主要复合终点
 
  柳暗花明:新型降糖药为心血管治疗领域带来“新希冀”
 
  UKPDS研究[15]发现,HbA1c>7.0%与大血管及微血管并发症风险显著升高相关,而降低HbA1c可显著减少CVD发生风险,使心衰、全因死亡、心肌梗死和卒中分别下降16%、14%、14%和12%。然而,部分降糖药物带来低血糖及体重增加等副作用,给患者带来心血管风险。比如,ACCORD研究中观察到,相比标准治疗组,强化治疗组患者中低血糖、体重增加等副作用发生风险明显升高。普遍认为,这是造成ACCORD研究全因死亡风险增加的可能原因之一[16]
 
  2018年Circulation杂志发文[17]指出,我们需要重新思考糖尿病对CVD的影响,除了关注能量代谢机制,还应考虑血液动力学机制,即容量状态/血液动力学和肾小球应激增加对心衰和肾脏疾病的影响。T2DM患者能量过剩可导致多种高危风险因素,如血糖升高、低血糖风险增加、体重增加、血压升高,进而增加心血管风险。因此,CVD合并糖尿病患者的血糖管理,需要兼顾有效控糖和低血糖风险的平衡、心血管和心衰风险因素的管理、以及循证医学证实的心血管获益(包括3点MACE和心衰)。而DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂等新型降糖药的出现,逐渐能够满足CVD合并T2DM患者的血糖管理需求(表1)。
 
表1. 新型降糖药逐渐能够满足CVD合并T2DM患者的血糖管理需求
 
  降糖“心”策:SGLT2抑制剂是冠心病合并糖尿病患者的“心”武器
 
  2017年,JACC上发表的一篇文章[18]就提出糖尿病和CVD治疗的新模式,推荐CVD患者应常规检测HbA1c,T2DM患者也应筛查CVD。若无禁忌证,应考虑使用具有心血管获益证据的SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂治疗。2018年美国心血管病学学会(ACC)首份共识[19]推荐,糖尿病合并ASCVD的成人患者应使用SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂以期得到最优治疗。共识指出,有证据表明,SGLT2抑制剂卡格列净和恩格列净可改善糖尿病患者心血管结局。2019年美国糖尿病协会(ADA)指南[20]推荐,在以ASCVD、心衰和慢性肾病为主的患者中,优先考虑已证实具有心血管获益的SGLT2抑制剂,包括卡格列净和恩格列净。
 
  自2015年起,SGLT2抑制剂有3项CVOT研究相继完成,包括恩格列净的EMPA-REG OUTCOME研究[21]、卡格列净的CANVAS研究[22]和达格列净的DECLARE-TIMI 58研究[13],均证实这类药物可显著降低T2DM患者的心血管风险。当然,研究结果同中有异。与安慰剂相比,在总体人群中,恩格列净和卡格列净均显著降低MACE风险达14%;对合并CVD的患者进一步分析发现,卡格列净显著降低MACE风险达18%,恩格列净降低MACE风险仍为14%;无论在总体人群还是合并CVD的人群中,达格列净在降低MACE风险方面均未达统计学差异。对3项CVOT研究的3点MACE组分分析可见,CANVAS研究中的心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中均呈下降趋势,共同驱动了MACE风险的下降,而另2项CVOT研究中均有某一组分呈升高趋势(图2)。基于此,卡格列净成为全球首个获批MACE说明书适应症的口服降糖药,可用于T2DM患者的CVD一级和二级预防(图3)。
 
图2. CANVAS研究:卡格列净3点MACE组分显示一致性
 
图3. 卡格列净成为全球首个获批MACE说明书适应症的口服降糖药,可用于T2DM患者的CVD一级和二级预防
 
  另有多项研究表明,卡格列净在降糖的同时有效改善心血管风险因素,如降低体重和血压[22-26]。EASEL研究[27]在真实世界中探讨SGLT2抑制剂在合并CVD的T2DM患者中二级预防的作用,卡格列净使用占比高达58.1%。结果显示,与非SGLT2抑制剂相比,SGLT2抑制剂治疗组MACE风险下降33%。卡格列净减入促排、降糖减重、心肾皆怡的特点,使之符合CVD合并糖尿病患者的血糖管理需求。
 
  结语
 
  全球CVD负担严重,CVD合并糖尿病会增加患者死亡风险。MACE是CVOT研究常用的评估指标,对评估降糖药物的心血管获益具有重要意义。部分传统药物在降糖的同时会增加体重和低血糖风险,导致心血管风险增加。而部分GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂有MACE获益,能够满足CVD合并糖尿病患者的治疗需求。SGLT2抑制剂是首个证实具有心血管获益的降糖药。其中,卡格列净心血管获益更全面,涵盖人群更广泛,在CVD的一级和二级预防方面均有益。
 
  参考文献
 
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