ACTIVE IN CHF研究

　　ACTIVE IN CHF是一项评估托伐普坦在心衰住院患者中的短期和中期效果的研究。结果显示，托伐普坦治疗组60天全因死亡率低于常规治疗组，但未达到统计学差异；而在伴有低钠血症、充血症状及尿素氮升高的患者，两组的差别有统计学意义。

　　METEOR研究

　　METEOR旨在了解托伐普坦对轻中度心衰患者心室重构的影响。受试者每日服用托伐普坦30 mg，持续1年。54周时，与安慰剂治疗组相比，托伐普坦治疗组的左室舒张末期容积指数（LVEDVi）和收缩末期容积指数（LVESVi）有下降趋势，且托伐普坦治疗组死亡和心衰恶化发生时间也优于常规治疗组。

　　EVEREST研究

　　EVEREST是该药迄今为止入组例数最多的临床试验，其设计为两个完全相同的短期试验合并为一个长期的3合1临床试验。受试者为因充血性心衰加重（NYHA心功能评级Ⅲ或Ⅳ级，射血分数≤40%，有容量超负荷状况）的住院患者，随机分配进入托伐普坦治疗组（n=2072）或安慰剂治疗组（n=2061）。患者在心衰常规治疗基础上加用托伐普坦（30 mg，qd）或安慰剂，最短服药期为60天，最长服药期至临床事件发生，中位时间为9.9个月。我们注意到该研究的排除标准是血清肌酐>3.5 mg/dl，而血清肌酐正常值是0.5～1.0 mg/dl，这说明该研究包括了相当多肾功能异常的患者。EVEREST短期结果显示，托伐普坦能快速、有效降低体重；与常规治疗组相比，托伐普坦治疗组患者第1天呼吸困难明显改善，第7天水肿症状明显改善，有统计学意义。尽管试验的长期结果中性，即不增加全因死亡率、心血管死亡率及心衰住院率；但在低钠亚组（Na+<130 mEq/L），托伐普坦治疗组的心血管死亡率和心衰住院率均要低于常规治疗组。整个试验期间，托伐普坦对肾功能无不良影响；对有低血压和肾功能损伤的患者仍能改善症状、降低体重和升高血钠，对血压亦无不良影响。对于心衰恶化住院患者，托伐普坦既能缓解短期症状，又具有长期的安全性。

　　QUEST研究

　　QUEST研究的主要目的是评估对在使用常规利尿剂后仍有体液潴留的稳定的心衰患者加用托伐普坦的有效性和安全性。剂量为每日15 mg，连续1个星期。患者在服用研究药物前体重基本稳定，整个研究期利尿剂剂量固定。结果显示，患者的摄水量和排尿量均增加，最终为负平衡；体重自服药后第1天就下降，持续整个服药期；托伐普坦对颈静脉怒张和肝肿大的改善均有统计学差异。整个治疗过程中，血钾无变化，血钠略升高但仍在正常范围内。

　　托伐普坦安全性卓越：不激活神经激素和无肾脏损伤

　　在心衰的疾病进程和治疗中有两个因素不能忽略：一个是肾功能，另一个是神经激素，这两者彼此相关。心衰患者钠水潴留的原因是醛固酮升高。虽然利尿剂能够排钠排水，但是利尿剂本身并不抑制醛固酮，反而使得醛固酮等神经激素升高，继而使肾脏血流减少，肾脏灌注降低，从而导致肾功能损害，这是心衰治疗中医源性心肾综合征的原因。当患者肾功能损伤后，会产生利尿剂抵抗，继而使患病率和死亡率增加。如果有药物在排除多余体液的同时不激活神经激素，也不导致肾损伤，是非常好的选择，托伐普坦具有这样的特征。

　　日本的一项研究比较托伐普坦和呋塞米对神经激素的影响。结果显示，服用呋塞米后，患者的醛固酮、AVP、肾上腺素和血浆肾素活性均有明显升高；而使用托伐普坦后，醛固酮没有变化，AVP、肾上腺素和血浆肾素活性略有增加，但均显著低于呋塞米。

　　Costello-Boerrigter LC比较托伐普坦和呋塞米对肾功能的影响，结果显示，托伐普坦可显著增加有效肾血浆流量（9.00％）和肾血流量（9.56％），且表现出肾小球滤过率升高的趋势（1.45％），肾血管阻力降低的趋势（-8.24％）。托伐普坦不影响近曲小管及远曲小管的钠再吸收、肾脏血流量、平均动脉血压、血浆肾素活性或者血浆AVP（精氨酸血管加压素）、醛固酮、心房利钠肽、B型利钠肽或去甲肾上腺素浓度。

　　Matsue教授的最新研究报告（2013年Journal of Cardiology上）也很值一读。该研究选择急性失代偿性心衰（ADHF）并有肾功能恶化（WRF）高危因素的患者，危险因素评分采用Forman的评分系统，分数≥2的患者。心衰诊断依据Framingham标准。结果显示，托伐普坦治疗组肾损伤的发生率为22.7%，远低于传统治疗组的41.4%（P<0.05）。托伐普坦对于心衰伴有肾功能衰竭患者安全、有效，对于有肾损伤高危因素的心衰患者能更多尿量，而不导致肾损伤。

　　结语

　　综述之，即便使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和b受体阻滞剂，血管加压素在心衰进程中也起着非常重要的病理生理学作用。血管加压素受体拮抗剂——托伐普坦可在短期改善心衰患者的体液潴留，不影响电解质平衡和肾功能，安全性俱佳，且长期使用对生存率无不良影响。因此，托伐普坦是临床上心衰体液潴留治疗理想的治疗选择。