编者按：在过去十年中，越来越多的文献报道非甾体抗炎药（NSAIDs）的使用与心肌梗死（MI）、中风的风险之间可能存在联系。但直到最近，仍很少人了解NSAIDs药物的暴露后何时发生MI等心血管风险事件。《国际循环》邀请美国哥伦比亚大学临床医学院Ali R Zaidi教授分析了这一热点问题。
NSAIDs在什么情况下诱发心肌梗死？
美国哥伦比亚大学临床医学院Ali R Zaidi教授
目前，很少人了解NSAIDs药物的暴露后何时发生MI等心血管风险事件。我们尚未完全明确较高剂量或疗程更久的NSAIDs药物是否增加心脑血管风险，是否存在某一特定的NSAIDs药物，较之其他NSAIDs药物，有着更低的心血管风险也急需探讨。
最新研究数据：风险发生在早期
根据BMJ发表的一份报告，非甾体抗炎药（NSAIDs）增加20％至50％的急性心肌梗死（MI）的风险，早在使用第一周就有升高的风险。
蒙特利尔医院研究中心流行病学专家Michele Bally及其同事分析先前发表的82项研究，共有446，763人，其中61，460人出现急性心肌梗死。研究的NSAIDs药物包括布洛芬，萘普生，双氯芬酸，塞来考昔和罗非昔布。研究发现服用任何剂量的NSAIDs药物1周，1个月或超过1个月均与急性MI的风险增加有关，剂量越高，风险较大。 研究小组发现，在使用第一个月的时候，服用较高剂量的NSAIDs药物，急性心肌梗死的风险最大。超过1200mg/d的布洛芬和超过750mg/d萘普生在前30天内损害最大。
Bally曾经指出，使用NSAIDs超过一个月，这种高风险似乎没有进一步增加。然而，我们研究并未涉及再次的心脏病发作。他们发现，不管应用何种NSAIDs药物，较高剂量的NSAID药物与MI总体风险增加相关。事实上，应用较高剂量NSAIDs药物8至30天，风险增加了50％。尽管接触NSAIDs药物会增加心肌梗死风险，但是随着治疗时间的延长，风险却没有进一步增加。
FDA的警告：长期应用的风险不为人知
2015年，在认识到NSAIDs药物的不良反应后，FDA增加NSAIDs药物的警告标签，以更好地反映其心肌梗死或卒中的风险，即使只有短暂的应用也是如此。但是，关于应用多长时间的NSAIDs药物会让患者出现心血管事件风险也是不为人知的。
个体化风险：我们面临的任务
如果患者因头痛服用1片的NSAIDs药物，那么他或她的风险是否会升高？ 如果每天服用NSAIDs药物，连续服用1周，那风险又是否相同？用药剂量的不同会有什么区别吗？
由于在现实世界中很少试验涉及到这类风险，因此，到目前为止，这些问题仍没有答案。不幸的是，大多数随机对照试验没有充分证据验证NSAIDs药物的使用与心血管事件的发生率相关性，或许是因为他们故意排除高危的心血管病患者。因此，我们对NSAIDs药物的危害的大部分来自次要终点或亚组分析。
急性呼吸道感染使用NSAIDs的问题
一些研究表明，在急性呼吸道感染期间使用NSAIDs使得MI风险增加。应用NSAID的剂量差异也会造成MI风险的差异。口服低剂量NSAIDs治疗呼吸道感染症状时会使MI风险升高3倍；而口服高剂量的NSAIDs时，风险会增加3.3倍。同时，还会增加细胞因子的产生、加重巨噬细胞在动脉粥样硬化病变中的积聚、加重患者的炎症及凝血反应等；并且通过增加水钠储留导致血压升高；使沉积的斑块破裂；加强了白三烯的合成，导致血小板聚集、前列腺素水平下降等。这些机制的互相作用在一定程度上可以解释为什么NSAIDs治疗后个体MI风险比未曾接受NSAIDs治疗的患者或接受NSAIDs却不伴随呼吸道感染的患者更高。
我们必须考虑此类患者的病史以及潜在风险，在伴发急性呼吸道感染时要谨慎应用NSAIDs；当需要处方NSAIDs缓解感染症状时，临床医生需要兼顾所处的医疗条件与当下应用的药物是否允许。
NSAIDs与心脏停搏：权衡利弊最重要
在过去的十年中，NSAIDs与心血管风险相关的证据在不断累积。随机和观察性研究显示，选择性COX-2抑制剂及少部分的非选择性NSAIDs与心肌梗死、卒中和心力衰竭等不良心血管事件有关。心脏骤停是最终和最严重的不良药物事件，尽管它与缺血性疾病和心血管死亡率相关，但一直没有研究证实NSAIDs和心脏骤停之间的关系。
丹麦心脏骤停注册研究了发病前30天内使用过NSAIDs的患者，这些药物包括双氯芬酸、萘普生和布洛芬，以及COX-2抑制剂罗非考昔和塞来昔布。研究共记录了28947例心脏骤停事件，其中3376例患者在发病前30天使用过NSAIDs。最常用的NSAIDs是布洛芬（51%）和双氯芬酸（21.8%）。双氯芬酸与布洛芬与院外心脏骤停风险明显增加有关。口服萘普生、塞来昔布和罗非考昔的患者中心脏骤停风险增加不明显。
通过对这些数据的分析，我们认为医生在处方NSAIDs时需要权衡用药的风险与获益。根据我的观察，医生已经开始谨慎的处方NSAIDs，尽可能寻找其他替代治疗方式。正如研究所示，心脏骤停是最严重的最终不良事件，这些不良结果会促使我们去寻找其他的治疗方法来替代NSAIDs。
哪些患者需要远离NSAIDs？
令人担忧的是，布洛芬和萘普生都是骨骼肌肉损伤和炎症的主要止痛药。更令人担心的是，两种药物都是非处方药（OTC），都可以用到本研究定义的每日大剂量或超过最大剂量，许多患者错误地认为OTC意味着可“安全使用”。
我们应该警告患有动脉粥样硬化性心脏病或心力衰竭的患者远离NSAIDs。而且，即使没有心脏病的人也应该谨慎应用。在阿片类药物滥用的中现实世界中，避免应用NSAIDs（不会产生依赖性的）药物变得很有挑战性。
对于制药公司来说，这可能是研发新的抗炎药物，降低心血管风险的时机。而作为临床医生，推荐物理治疗来缓解疼痛可能更为谨慎，并建议探索其他治疗方式，如按摩治疗和针灸疗法。 在任一种情况下，应告知患者NSAIDs药物使用的相关风险，并考虑到潜在的心脏病发作或中风的风险。
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