Diabetes Accelerated Memory Dysfunction via Cerebrovascular Inflammation and Beta-Amyloid Deposition in Alzheimer Mouse Model: Generation of Novel Transgenic Mouse Models of Alzheimer Disease with Diabetes
背景:近期的流行病学研究显示,糖尿病是阿尔茨海默病(AD)的强预测因素。但是其机制不清。
方法:本研究观察了糖尿病与AD的病理生理学相互作用。我们将AD转基因小鼠(β淀粉样蛋白23[APP23])与两种类型的糖尿病小鼠(先天性肥胖小鼠[ob/ob]和NSY小鼠)杂交,纵向观察杂交小鼠的表现型。
结果:我们成功地得到了两个新的模式动物APP--ob/ob和APP-NSY,具有两种疾病的病理改变。APP-ob/ob小鼠的体重大于APP23小鼠,同时出现明显的糖耐量异常。这些代谢变化与记忆功能障碍的极早期表现相关。令人奇怪的是,记忆功能障碍的恶化并不伴有脑内神经毒素β淀粉样肽水平的升高。值得注意的是,APP-ob/ob小鼠表现为脑血管的炎症反应和重度淀粉样脑血管病(β淀粉样蛋白沉积于脑血管)。此外,我们发现APP-ob/ob小鼠脑的胰岛素信号转导异常。另一方面,杂交小鼠较父系的ob/ob小鼠更早出现糖尿病的表现型。提示AD的淀粉样蛋白沉积这一病理变化可以加重糖尿病。同样地,APP-NSY小鼠较糖尿病NSY小鼠的糖耐量受损更为严重。另外,高脂肪饮食诱发APP-NSY小鼠出现严重的记忆功能障碍,这与脑血管的炎症反应增加和脑内胰岛素信号转导障碍有关。
结论:在本研究中,我们得到了新的糖尿病合并AD小鼠模型,这些模型的认知功能障碍起病更早。脑血管和胰岛素信号转导通路的变化可能在糖尿病与AD的关系中起重要作用。这一发现将为我们思考目前争论颇多的糖尿病与AD关系提供新的视角。