高平进  上海瑞金医院高血压科  上海市高血压研究所

　　随着血管生物学研究的迅速发展，人们认识到血管损伤是一种慢性低度的免疫炎症反应过程。传统观念认为血管炎症反应由内向外（inside-out）始动，即血管内皮细胞在炎症因子刺激下表达黏附分子和炎症介质，促进单核细胞黏附到内皮层继而转移到中膜，促发炎症反应。近期研究发现血管外膜炎症反应乃为血管损伤过程的始发因素，即炎性细胞首先聚集在血管外膜。分泌细胞/炎性因子，促进周边细胞表型转化，增殖迁移参与血管重塑全过程，于是提出一个崭新的由外向内（outside-in）外膜血管重塑学说。研究发现免疫炎症细胞如T淋巴细胞广泛存在于动脉粥样硬化病变的各个阶段，尤其是在病变的早期，活化的T细胞分泌致炎性细胞因子，同时在单核细胞中，氧自由基升高，进而激活核因子KB和促进了单核细胞趋化蛋白-l的分泌，从而促进单核巨噬细胞向斑块的聚集。这些研究提示免疫细胞介导的炎症反应在早期动脉粥样硬化的发生发展过程中起着重要作用。
　　然而，高血压是一种以血流动力学改变为主要特征的全身血管性疾病，有关高血压血管损伤的免疫炎症反应机制国际上研究尚少。我们课题组开展以血管外膜为特色的高血压血管重塑机制研究已多年。九十年代初，学科带头人朱鼎良教授等就在国际上首次报道自发性高血压大鼠的血管外膜成纤维细胞（adventitial fibroblast， AF）增殖比血压正常的Wistar-Kyoto大鼠（Wistar-Kyoto， WKY）的AF增殖活跃，其对生长因子的反应也强于后者。之后我们又发现SHR大鼠血管外膜胶原及弹性蛋白含量显著高于正常对照WKY鼠，且胶原含量增加明显大于弹性蛋白，以至弹性蛋白/胶原比例改变。近期我们利用高血压血管损伤模型，发现损伤诱导大量巨噬细胞在血管外周组织浸润，并分泌大量血管活性物质，激活血管外膜成纤维细胞（adventitial fibroblasts）并迅速转化为具有迁移及收缩性能的肌成纤维细胞（myofibroblasts），后者分泌细胞因子、炎症因子和细胞外基质，促进细胞增生并向腔内迁移，参与新生内膜的形成。我们也曾制备颈动脉球囊损伤模型，经血管外膜途径干预炎症因子如骨桥蛋白的表达或者抑制外膜血管内皮生长因子的活性，不仅能抑制外膜炎症细胞的浸润，还可以抑制血管新生内膜形成。为了进一步寻找血管外周脂肪组织参与血管功能调节的血管活性因子，我们利用系统生物学的方法鉴定发现血管外周脂肪组织合成并释放大量的补体C3参与血管外膜成纤维细胞生物学活性的调控。同时我们制备DOCA-盐诱导的高血压大鼠模型，发现血管外周脂肪组织大量巨噬细胞浸润，补体C3同样也主要在血管外膜及外周脂肪组织大量表达，而C3基因敲除小鼠血管外周组织巨噬细胞浸润明显减少。这一发现提示巨噬细胞浸润以及补体系统激活的外膜炎症反应最终参与高血压血管损伤过程。
　　总之，我们研究小组及国际上一些实验室都已证实血管外膜在血管损伤过程中是积极的参与者，但与此同时并不忽略内膜的重要性。内膜与外膜如何相互作用，从而促进血管损伤的发生与修复将是我们今后研究的重点。为进一步加强国内外交流，今年OCC会议的高血压论坛专门为此设立一场血管生物学专题讨论会，一些著名的国内外专家针对这一热门话题展开讨论。