朱鼎良  上海市高血压研究所

　　色氨酸（TRP）-犬尿氨酸（KYNU）途径参与了多种病理生理过程。近年来研究表明，其参与了高血压的发病，有望成为高血压治疗的新靶标。目前证据提示，TRP-KYNU途径中参与高血压发病的最关键环节是KYNU。

　　KYNU Arg188Gln突变与高血压密切相关

　　中国研究者首先在中国高血压家系中发现染色体2q14-q23区域存在高血压易感基因位点。随后日本学者通过大量研究将该基因位点定位到了KYNU基因，将KYNU基因列为新的高血压候选基因。从此，人们开始关注KYNU基因在高血压发病中的作用。Zhang Y等人的全因测序结果发现，KYNU位点的罕见基因突变（Arg188Gln）与中国汉族人群高血压的发病及KYNU酶的活性密切相关。对1124例原发性高血压患者及1084例血压正常者的病例对照研究发现，与对照组相比，原发性高血压组患者KYNU Arg188Gln突变的发生率频率显著增高，提示该突变与高血压具有一定的相关性。进一步的分析发现，携带KYNU Arg188Gln突变（GA型）者的收缩压、舒张压及平均动脉压显著高于非突变者。随后，对从213个家系924例受试者中筛选出的24对互为兄弟姐妹且基因型相反的受试者的分析得到了相似的结果。这进一步提示KYNU Arg188Gln突变与高血压的发病密切相关。

　　KYNU酶及KYNU是TRP-KYNU途径与高血压相关的根源

　　KYNU Arg188Gln突变到底是否为功能性突变，能否引发KYNU酶功能的变化？体外研究在HEK293细胞中转染含KYNU Arg188Gln突变的cDNA，结果发现，其确实能降低KYNU酶的活性。这就提示KYNU Arg188Gln突变是具有功能的，能够改变KYNU酶的活性。对携带及不携带KYNU Arg188Gln突变者外周血淋巴细胞的体内研究发现，KYNU Arg188Gln突变可显著降低KYNU酶的Km值，而血压与淋巴细胞中KYNU酶的Km值（即活性）呈负相关（Km值越低血压越高）。在对SHR 大鼠的研究发现，与正常ＷＫＹ大鼠相比，ＳＨＲ大鼠脑干中KYNU酶的表达增加。综上可见，KYNU酶在血压调节中发挥了重要作用。

　　KYNU酶是否有望成为一种新的高血压治疗靶标？鉴于前面所述，该酶活性增高时血压增高，那降低KYNU酶活性的干预措施能否达到降压效果？有研究发现，KYNU酶抑制剂３羟马尿酸乙酯可剂量依赖性抑制SHR大鼠脑干中KYNU的活性，并显著降低血压。另有研究发现，静脉注射KYNU可具有快速显著降低血压之功效。上述结果提示，抑制KYNU酶的活性可通过增加犬尿氨酸发挥降压作用。

　　近期有研究发现，从金丝雀虉草种子的提取物也具有剂量依赖性降压作用。该种子的特点是富含大量TRP，加用TRP向KYNU转化的抑制剂后，其降压作用将不复存在。这提示，TRP的降压作用是通过其后的KYNU途径来实现的。

　　TRP- KYNU途径参与高血压发病新假说

　　基于上述多项研究结果，目前学者提出了TRP-KYNU途径参与高血压发病的假说即“KYNU酶的增加可降低具有血管扩张作用的KYNU水平，进而增高血压”。未来亟需开展更多研究对此假说行进一步验证。